Gra rozpoczyna się od trybu tworzenia postaci. Oczywiście możesz jej nadać dowolny wygląd. Nie ma on wpływu na rozgrywkę. Po otrzymaniu wymarzonego wyglądu, udaj się do kuchni. Czeka tam na ciebie robot Codsworth. Poleci Ci zapoznać się z dzisiejszą gazetą. Znajdziesz ją na ladzie, pośrodku kuchni. Po prostu do niej podejdź i użyj przycisku akcji. Po chwili robot uda się, by przewinąć twojego syna. Potrwa to chwilę, więc możesz śmiało rozejrzeć się po domu.
Od drzwi wejściowych dobiegnie głos dzwonka. To akwizytor Vault-Tec. Otwórz drzwi i porozmawiaj z nim. Podczas rozmowy pojawi się ekran przydzielania atrybutów. Możesz też nadać imię swojej postaci. Atrybuty to ważna rzecz. Wpływają na dostępność profitów. Po przydzieleniu atrybutów, rozmowa się zakończy.
Robot powróci do kuchni i poinformuje, że przewinął dziecko, ale to nie chce się uspokoić. Udaj się do pokoju dziecinnego. Pobaw się z Shaunem a następnie aktywuj karuzelę nad kołyską.
Codsworth zawoła się do kuchni. Chce ci coś pokazać. Już na miejscu, stań przed telewizorem i wysłuchaj kryzysowej audycji. Zaczną wyć syreny alarmowe. Musisz wyjść z domu i uciekać do Krypty 111. Znajduje się ona niedaleko. Podążaj za wskaźnikiem.
Okazuje się, że nasz akwizytor ma problemy z wejściem. Jednak jeśli porozmawiasz z żołnierzem, tobie i twojej rodzinie nie będzie robił problemów. Na szczycie wzgórza wejdź na platformę. Po chwili nastąpi eksplozja nuklearna.
Posłuchaj krótkiej przemowy Nadzorcy. Gdy już skończy, wejdź po schodach. Po przejściu przez bramkę, weź kombinezon od kobiety po prawej, stojącej przy stoliku. Lekarz stojący niedaleko poprosi, by za nim podążać. Zrób to. Po krótkim spacerze lekarz poprosi cię o wejście do Kapsuły odkażającej. Gdy to zrobisz, okaże się, że tak naprawdę jest to komora hibernacyjna. Jeden z wielu eksperymentów Vault-Tec.
Po bliżej nieokreślonym czasie, twoja postać się na chwilę przebudzi. Tylko po to, by zobaczyć, jak ktoś zabiją twojego męża / żonę i porywa syna. Sen kriogeniczny się rozpocznie jeszcze raz, ale już niedługo postać znów się obudzi. Teraz już na dobre. Prolog dobiegnie końca. Rozpoczyna się pierwsze zadanie: Powrót z przeszłości.